Una científica y un científico de Argentina determinaron que un derivado de Solanum pseudocapsicum, una planta silvestre argentina famosa por su alta toxicidad, tiene la capacidad de inducir letalidad selectiva en modelos celulares que emulan a cánceres con mutaciones en la proteína BCRA2, como los de ovario, mama o colon. Y descubrieron el blanco celular que al ser inactivado por la planta entorpece la proliferación de las células tumorales, un dato clave para el eventual desarrollo de terapias que puedan mejorar la sobrevida de los pacientes.
Un pequeño arbusto sudamericano que se extiende naturalmente desde México hasta Argentina y es tan tóxico que se lo conoce popularmente como “mata caballo” o “revienta caballo”, atesora un compuesto que ilumina un posible enfoque para desarrollar nuevos tratamientos contra ciertos tipos de tumores, según un estudio liderado por científicos argentinos y publicado en la revista Drug Resistance Updates.
Con el objetivo de identificar nuevos blancos moleculares para el tratamiento de cánceres con deficiencia en la actividad del gen BRCA2 –como los de ovario, mama y colon– que resisten a la terapia estándar, el grupo comandando por el doctor en Biología Celular Gastón Soria buscó en plantas típicas de la Argentina la presencia de moléculas con la capacidad de convertirse en futuros fármacos. Y no sólo encontró un compuesto con alta eficacia en modelos experimentales, sino también la enzima sobre la que actúa para poder frenar el avance de las células tumorales.
“Una parte diferencial de nuestra estrategia, desde su concepción, fue utilizar extractos derivados de plantas de nuestro país como fuente de inducción de letalidad sintética”, explicó a la Agencia CyTA-Leloir Soria, un científico emprendedor que cofundó la empresa OncoPrecision. Y contó que para eso se asociaron con expertos en productos naturales.
“Probamos aproximadamente 100 compuestos que se fueron purificando a lo largo de décadas de trabajo de investigación en el laboratorio de las doctoras en Química Viviana Nicotra y Manuela García, del Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC)”, señaló Soria.
El más prometedor resultó ser la solanocapsina, un alcaloide aislado de Solanum pseudocapsicum, “una planta ornamental muy conocida en nuestro país, no sólo por su belleza sino también por su altísima toxicidad”, dijo Soria. En varios países se la conoce como cerezo de Jerusalén, pero en la Argentina el saber popular la bautizó de una manera menos romántica y más explícita: “revienta caballo”. En ese sentido, resulta evidente que ningún paciente debería consumir la planta de manera directa.
Letalidad sintética
Según los investigadores, la acción de solanocapsina encuadra dentro de un tipo de estrategia que busca la industria farmacéutica para desarrollar terapias de “toxicidad selectiva”, es decir, dirigidas hacia mutaciones genéticas específicas que se expresan sólo en las células cancerosas y no están presentes en las sanas, lo que disminuye los eventos adversos. Se conoce como “letalidad sintética”.
“La letalidad sintética apunta a encontrar drogas que aprovechen los cambios genéticos del tumor como un talón de Aquiles”, sintetizó la doctora en Química Vanesa Gottifredi, jefa del Laboratorio Ciclo Celular y Estabilidad Genómica de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y otra coautora del trabajo. Se basa en el principio de que si bien las células sanas pueden poseer genes que no cumplen adecuadamente su función, en general no sufren consecuencias patológicas porque su tarea tiende a ser compensada por otros, explicó.
Sin embargo, cuando se produce una combinación de carencias en donde se pierde una función y también la compensatoria o suplente, entonces la célula muere. O sea, pueden existir dos anomalías genéticas que al ocurrir en forma independiente no son letales, pero se vuelven letales cuando se combinan en una misma célula.
“Supongamos que el gen 1 es el BRCA2, cuya pérdida se puede heredar familiarmente, como le pasó a Angelina Jolie. Y que un laboratorio farmacéutico encuentra una droga que inactiva al gen 2 que lo compensa. Al paciente que tiene el gen 1 la droga no le hace nada, pero al tumor que se desarrolló debido a la pérdida de ese gen 1, la droga lo aniquila”, graficó Gottifredi.
Una puerta que se abre
“Ya en su formato nativo, la solanocapsina mostró una toxicidad incrementada sobre células con deficiencia en el gen BRCA2, lo que nos hizo pensar en su un potencial como una estructura precursora para un fármaco, algo que hasta ahora no se había propuesto. Esa toxicidad selectiva era exactamente lo que estábamos buscando”, describió Soria. “Entonces desarrollamos derivados semisintéticos y nos enfocamos en hallar su posible blanco molecular en las células tumorales, suponiendo que podíamos abrir así nuevas oportunidades terapéuticas para los pacientes”, añadió.
Una etapa posterior de ese trabajo se realizó con Cellzome, laboratorio alemán que pertenece a GlaxoSmithKline (GSK), la empresa farmacéutica británica multinacional que financió en gran medida este avance a través de su programa Trust in Science. Con ellos se realizaron diferentes estudios que apuntaron a descubrir a qué proteínas se unía la solanocapsina dentro de las células y, en consecuencia, detectar las posibles responsables de la acción de toxicidad selectiva que se había observado. “Se identificaron las cinco proteínas más activas y nos llamó mucho la atención que solanocapsina se unía con alta afinidad a la enzima dCK, lo que nos hizo pensar que la podría estar inhibiendo”, indicó Soria.
Como no existían inhibidores comerciales de esta enzima para validar la hipótesis, Soria se puso en contacto con Caius Radu, investigador de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), Estados Unidos, que lideraba el único grupo del mundo que hasta ese momento había desarrollado un inhibidor para dCK, por entonces en etapa experimental in vitro. “Su participación en este trabajo fue clave porque nos permitió demostrar que efectivamente dCK es el blanco molecular que dispara la toxicidad selectiva en células BRCA2”, enfatizó Soria. Y destacó también el rol del grupo de Gottifredi en la FIL, “que ayudó a demostrar, entre otras cosas, que el mecanismo de acción de la solanocapsina es sustancialmente diferente al de los inhibidores de PARPs, la terapia estándar en la actualidad”.
Consultado acerca de lo que se viene, el argentino se mostró entusiasmado: “Las posibilidades a futuro son muchas. Por un lado –dijo–, existe la posibilidad de evaluar la inhibición de dCK directamente sobre muestras de pacientes. Por otro, ahora la industria farmacéutica posee evidencia contundente para invertir en el diseño de inhibidores de dCK con potencial clínico más potentes y seguros”.
La investigación se realizó con el auspicio del Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCYT) del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de Argentina y el programa Trust in Science, una iniciativa de cooperación público-privada de GSK para apoyar la investigación precompetitiva en América Latina y reforzar la formación de recursos humanos altamente especializados en el país, con la meta de que se desarrollen proyectos de alto valor científico y con potencial de generación de productos transferibles al sector productivo.